NTRK Plus ー私のNTRK融合遺伝子検出経験ー
VOL.1 唾液腺分泌癌（茨城県立中央病院・茨城県地域がんセンター）
VOL.1 唾液腺分泌癌（茨城県立中央病院・茨城県地域がんセンター）
創刊号では、茨城県立中央病院・茨城県地域がんセンターでのNTRK融合遺伝子検出例を紹介する。本施設は県立唯一の総合病院であり、がん診療では2008年に「都道府県がん診療連携拠点病院」に指定され、以後、茨城県がん診療の基幹病院となっている。全国がんセンター協議会加盟施設でもあり、外科療法、抗がん剤化学療法、放射線療法、緩和医療などのすべての分野において患者中心のがん高度専門医療を提供している。さらに、2018年に「がんゲノム医療連携病院＊」に指定され、がんゲノム医療が提供可能な施設として他医療機関とも連携している。
今回、本施設（耳鼻咽喉科、腫瘍内科）を受診中の左硬口蓋癌患者に対してがん遺伝子パネル検査およびエキスパートパネルでの議論が実施された結果、「NTRK融合遺伝子陽性の唾液腺分泌癌」であることが判明し、ヴァイトラックビ治療が開始された。
茨城県立中央病院・茨城県地域がんセンターにおけるがんゲノム医療
がん治療は、がんゲノム医療の進展により、さらに複雑かつ高度化していくことが予想される。茨城県立中央病院・茨城県地域がんセンターでは、高い専門性と幅広い知識・技能を有するメディカルスタッフによるがんゲノム医療に積極的に取り組んでいる
当院の基本情報
- 所在地：茨城県笠間市
- 病床数：500床（一般475床、結核25床）
- 診療科：36科（内科、消化器内科、循環器内科、呼吸器内科、神経内科、腫瘍内科、血液内科など）
当院のがんゲノム医療体制
拠点病院などの指定経緯
- 2008年2月：都道府県がん診療連携拠点病院に指定
- 2018年10月：がんゲノム医療連携病院に指定
- 2019年11月：がん遺伝子パネル検査を開始
包括的がんゲノムプロファイリング（CGP＊1）検査実施件数
2019年0件、2020年13件、2021年24件と増加傾向
＊1：comprehensive genomic profiling
腫瘍内科
がん遺伝子パネル検査の推進において、遺伝子診療部と協働し、標準治療後の有効な治療がない患者または標準治療が存在しない希少がん患者に対して、臨床試験を含めた適切な治療が見つけられるように支援
遺伝子診療部
臨床遺伝専門医と認定遺伝カウンセラーが遺伝学的検査や遺伝カウンセリングに対応（通常、遺伝カウンセリングは検査前のがんゲノム外来受診時、生殖細胞系列遺伝子異常が認められた場合は検査結果伝達後に行っている）
病理部
検査に提出する病理検体は良質なこと＊2が重要であり、その取り扱いに対する院内教育を主導
＊2：「ゲノム診療用病理組織検体取扱い規程」参照
がんゲノム外来
腫瘍内科医、看護師、薬剤師、遺伝カウンセラー（遺伝子診療部） 、検査技師（病理部）から構成
エキスパートパネル
慶應義塾大学病院（がんゲノム医療中核拠点病院）と連携して週 2 回オンライン開催
＜通常の参加者＞
当院から検体を提出していない場合は、遺伝子診療部長と腫瘍内科医当院から検体を提出した場合は、遺伝子診療部長、腫瘍内科医、主治医、遺伝カウンセラー、病理医
＜参考＞
- 検査会社からのレポートおよびがんゲノム情報管理センター（C-CAT）調査結果などの共有や事前議論は院内電子メールベースで行う
- エキスパートパネルでは、主に以下の点を議論・検討
- 遺伝子異常に対する生物学的意義付け（がん化能など）
- 遺伝子異常に対応する治療薬の確認
- 患者基本情報（年齢、癌腫など）を考慮し具体的な候補薬とエビデンスレベル、国内承認状況を踏まえた適用ランク付け
- 生殖細胞系列遺伝子異常の有無
地域連携
がん診療連携拠点病院＊3として茨城県のがん診療の基幹病院として活動するとともに、がんゲノム医療連携病院＊3として地域医療機関とも連携当院WEBサイトで「がん遺伝子パネル検査を目的にがん患者さんをご紹介してくださる主治医の先生へ」というページを設け、スムーズな患者受け入れのための情報を発信し、積極的な連携を推進
がんゲノム医療 診察イメージ
紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。
当院で実際に経験したNTRK融合遺伝子陽性症例の検出
腺房細胞癌と病理検査で診断されていたが、CGP検査の結果、「NTRK融合遺伝子陽性の唾液腺分泌癌」であることが判明し、ヴァイトラックビ治療が開始された症例
症例報告者：菅谷 明徳 先生（茨城県立中央病院・茨城県地域がんセンター 腫瘍内科 医長、副化学療法センター長）
患者背景
- 性別、年齢 ：男性、60歳代
- 疾患 ：左硬口蓋癌（腺房細胞癌）、T2N0M0（1986年診断時点）
- 合併症 ：不明（202X年3月時点）
- 主訴 ：嚥下困難（プリンとゼリーしか食べられない）
呼吸困難（原疾患による気道狭窄）、窒息の心配
治療歴
- 1986年 ：他院にて左硬口蓋癌（腺房細胞癌）の診断で腫瘍切除、浅側頭動脈から動注化学療法
- 2008年 ：局所再発にて再切除
- 2014年 ：局所再発（2回目）にて放射線照射（72Gy）を施行
- 2016年 ：局所再発（3回目）が認められたため、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤による全身療法が開始され、2018年4月まで継続
- 以降 ：病態進行が緩徐のため経過観察であったが、通院自己中断、約3年ぶりに再受診
左中咽頭腫瘤 202X年3月上旬
左中咽頭腫瘤（CT）202X年8月上旬
症例経過
CGP検査提案～ヴァイトラックビ治療開始まで
画像を横にスクロールして全体像をご覧いただけます。
＊1：がんゲノム外来、耳鼻咽喉科、腫瘍内科の３科にて実施
当院における業務のポイント（多職種連携）
多職種連携を図り、積極的に作業分担
CGP検査の説明と同意取得
がんゲノム外来
主治医、薬剤師（看護師）、遺伝カウンセラーが分担して説明し、腫瘍内科医もサポート
説明事項
| 主治医 |
|
| 薬剤師 （看護師） |
|
| 遺伝カウンセラー |
|
エキスパートパネルの準備
薬剤師のサポート
エキスパートパネルの準備は基本的に遺伝子診療部と腫瘍内科で行うが、治験に関する情報の収集、確認を薬剤師がサポート
多職種連携を図り、作業分担を積極的に行う
| 遺伝子診療部、腫瘍内科 | エキスパートパネルの準備 |
| 薬剤師 | 治験内容/実施施設/適格基準などを確認し、登録可能な治験を探索 |
検体作製のポイント（診療科、病理部との連携）
組織量を確保、検体は常温放置せず冷蔵、すぐホルマリン固定
- 各診療科と病理部との間で生検または手術から検体提出までの体制が整っている（がんゲノム外来のスタッフである検査技師を介して情報共有）
- 当院作成の「がん遺伝子パネル検査に使用する病理検体 事前確認シート」を活用
- 主治医による検体採取後、すぐにホルマリン固定、翌日に病理部で固定を終了し、検体作製、提出（検査の院内システム確立）
生検
保存検体は使用可能？
- 保存されていた検体は７年前の古い組織であり、検査に出せる品質ではなかった
［事前確認シートでは3年以内に作製したホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）ブロックが必須条件］ - 腫瘍は局所再発もあり、アクセスしやすい場所（鉗子による侵襲の少ない生検が可能）であった
- 同意取得後、すぐ生検を行った
生検後すぐに10％中性緩衝ホルマリン液を用いてホルマリン固定
- 検体の品質を落とさないため
腫瘍内科からの依頼事項
| 外科医 |
組織量を多めに採取し、手術検体は切除後に常温放置せず、すばやく冷蔵かつホルマリン固定 |
| 病理医 |
過固定とならないよう、数日間放置せずに翌日には固定を終了 |
検体作製
過固定に注意
当院では過固定にならないよう、土日でもホルマリン固定を終了し検体作製を行っている（3連休の金曜日に採取した検体が過固定になりやすい）
唾液腺癌におけるCGP検査の重要性
診断変更
検査結果を踏まえた菅谷先生のコメント
- 1986年（初診）時の病理診断では本症例は左硬口蓋癌の腺房細胞癌であったが、CGP検査によりNTRK融合遺伝子陽性の唾液腺分泌癌であることが判明し驚いた
- 既報において、非耳下腺原発の腺房細胞癌14例のうち、11例で ETV6遺伝子の転座を認め分泌癌であったとの報告がある1）
- 腺房細胞癌と分泌癌の鑑別には注意が必要である
- 唾液腺腫瘍2017WHO分類2）では、分泌癌は独立した腫瘍として分類され、病理の分類が変化しているため、腺房細胞癌ではCGP検査によって診断が変わる可能性がある
- 「過去の病理診断にとらわれることなく、唾液腺癌においてはCGP検査を積極的に実施すべきである」というのが今回の教訓である
1）Bishop JA, et al. Am J Surg Pathol. 2013; 37: 1053-7.
2）唾液腺腫瘍2017WHO分類：日本語訳（日本唾液腺学会公認） https://www.daekisen.org/pdf/who2017.pdf（2022年2月閲覧）
ヴァイトラックビ治療
ヴァイトラックビが選択された理由
- 唾液腺分泌癌に対する標準治療が確立されていない
- 嚥下困難を考慮した適切な剤形（内用液）の有無などを総合的に判断し ヴァイトラックビを選択
ヴァイトラックビの剤形（カプセル、内用液）
ヴァイトラックビの治療経過
- 治療開始に先立つ全身検査で糖尿病が判明し教育入院、糖尿病ケアチームが対応。退院後も血糖コントロール良好。また、周術期口腔機能管理のために歯科介入（医科歯科連携）
- 8月中旬よりヴァイトラックビ治療（カプセル、1回100mgを1日2回経口投与）を外来で開始
- 投与開始から約1ヵ月後に肝機能障害が認められたが、休薬と減量を実施
- 投与開始から10週後の画像評価はPR（部分奏効）
- 定期的な肝機能検査を行いながら202X+1年2月現在も治療継続中
まとめ
- 本症例は、1986年に他院で左硬口蓋癌（腺房細胞癌）と診断され、当院の耳鼻咽喉科を受診中の患者さんで、 CGP検査の結果、「NTRK融合遺伝子陽性の唾液腺分泌癌」であることが判明し、ヴァイトラックビ治療が開始された
- 本症例は、がんゲノム医療のことは全く知らなかったが、治療が見つかる可能性を期待し、CGP検査受検を決意。
- 唾液腺分泌癌に対する標準治療が確立されておらず、嚥下困難を考慮し、適切な剤形（内用液）の有無などを総合的に判断しヴァイトラックビが選択された
- ヴァイトラックビ投与開始10週後の画像判定ではPRであり、CGP検査前の嚥下困難は、投与開始１週後に軽快した
- 「過去の病理診断にとらわれることなく、唾液腺癌においてはCGP検査を積極的に実施すべきである」というのが今回の教訓である
がんゲノム医療連携病院におけるCGP検査のポイント
はじめてCGP検査に出す勇気がポイント
はじめてCGP検査を出す時、説明に時間がかかり、説明内容も多く面倒ではないか、きちんと説明できるかどうかなど不安であった。実際に１例経験をすることで不安は解消され、後の症例も続いて検査に出すようになった
CGP検査に出さないことは最大のデメリット
CGP検査は積極的に患者へ提案し、検査することが大切で、患者に提案せず、検査しないことは最大のデメリットである。CGP検査により、有効な治療や参加できる臨床試験がある患者をできるだけ多く拾い上げることは、がんゲノム医療連携病院の医師としての使命であると考える。また、National databaseを充実させる意義もある
がんゲノム医療の周知
地域の他施設の患者を紹介いただくシステムを構築し、他施設の医師を含むメディカルスタッフに対してCGP検査の重要性を啓発していくことも必要である
菅谷先生
